“Heiliger Gral der Synthese”

Häufigste chemische Verbindung der Natur endlich “geknackt”

Die häufigsten chemische Bindungen in der Welt der Lebewesen – Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen in Kohlenwasserstoffmolekülen – haben sich bisher einer Funktionalisierung widersetzt; Versuche von Chemikern, sie aufzubrechen, schlugen stets fehl, wodurch Bemühungen vereitelt wurden, alten Molekülen auf Kohlenstoffbasis neue Extras hinzuzufügen. Jetzt, nach fast 25 Jahren Arbeit von Chemikern – schreibt Robert Sanders am 25.05.2020 auf der Internetseite der Universität von Kalifornien (UC), Berkeley – haben diese Kohlenwasserstoffbindungen – zwei Drittel aller chemischen Bindungen in Erdöl und Kunststoffen – vollständig “nachgegeben” und damit die Tür zur Synthese einer großen Bandbreite neuartiger organischer Moleküle geöffnet, darunter auch Arzneimittel auf der Basis von Naturstoffen.

“Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen sind normalerweise Teil des Gerüstes, des inerten Teils eines Moleküls”, sagte John Hartwig, Inhaber des Henry Rapoport Lehrstuhls für Organische Chemie an der UC Berkeley. “Es war eine Herausforderung und ein heiliger Gral der Synthese, Reaktionen an diesen Positionen durchführen zu können, denn bis jetzt gab es kein Reagenz und keinen Katalysator, mit dem man der stärksten dieser Bindungen etwas hinzufügen konnte.

Hartwig und andere Forscher hatten zuvor gezeigt, wie man C-H-Bindungen, die leichter zu brechen sind, neue chemische Gruppen hinzufügt, aber sie konnten sie nur an die stärksten Positionen einfacher Kohlenwasserstoffketten anfügen.

In der Ausgabe von Science vom 15.05.2020 beschrieben Hartwig und seine Kollegen von der UC Berkeley, wie man einen neu entworfenen Katalysator verwendet, um funktionelle chemische Gruppen an die härteste der zu knackenden Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen anzufügen: die Bindungen, typischerweise am Kopf oder am Schwanz eines Moleküls, wo ein Kohlenstoff drei gebundene Wasserstoffatome hat, die so genannte Methylgruppe (CH3). “Die primären C-H-Bindungen, diejenigen an einer Methylgruppe am Ende einer Kette, sind am wenigsten elektronenreich und am stärksten”, sagte er. “Sie neigen dazu, die am wenigsten reaktiven der C-H-Bindungen zu sein.”

Ein Katalysator (Mitte) auf der Basis von Iridium (blaue Kugel) kann ein Wasserstoffatom (weiße Kugeln) von einer terminalen Methylgruppe (oben und unten links) abschneiden, um eine Bor-Sauerstoff-Verbindung (rosa und rot) hinzuzufügen, die sich leicht gegen kompliziertere chemische Gruppen austauschen lässt. Die Reaktion arbeitet an einfachen Kohlenwasserstoffketten (obere Reaktion) oder komplizierteren Kohlenstoffverbindungen (untere Reaktion). Die exquisite Selektivität dieser katalytischen Reaktion ist auf die Methylgruppe (gelb) zurückzuführen, die dem Iridium-Katalysator zugesetzt wurde. Die schwarzen Kugeln sind Kohlenstoffatome; rot ist Sauerstoff; rosa ist Bor – Grafik © John Hartwig, UC Berkeley

Raphael Oeschger, Postdoktorand an der UC Berkeley, entdeckte eine neue Version eines Katalysators auf der Basis des Metalls Iridium, der eine der drei C-H-Bindungen an einer endständigen Methylgruppe öffnet und eine Borverbindung einfügt, die leicht durch komplexere chemische Gruppen ersetzt werden kann. Der neue Katalysator war mehr als 50mal effizienter als bisherige Katalysatoren und ebenso einfach in der Handhabung. “Wir sind jetzt in der Lage, diese Art von Reaktionen durchzuführen, was es den Menschen ermöglichen sollte, schnell Moleküle herzustellen, die sie vorher nicht gemacht hätten”, sagte Hartwig. “Ich würde nicht sagen, dass es Moleküle sind, die vorher nicht hätten hergestellt werden können, aber die Leute hätten sie nicht hergestellt, weil es zu lange, zu viel Zeit und Forschungsaufwand erfordert hätte, sie herzustellen.

Der Gewinn könnte enorm sein. Jedes Jahr werden fast 500.000 Tonnen Kohlenwasserstoffe von der Industrie zur Herstellung von Lösungsmitteln, Kältemitteln, feuerhemmenden Materialien und anderen Chemikalien verwendet und sind der typische Ausgangspunkt für die Synthese von Medikamenten.

“Expertenchirurgie” zu Kohlenwasserstoffen

Um die Nützlichkeit der katalytischen Reaktion zu beweisen, verwendeten Bo Su, Postdoc der UC Berkeley, und seine Mitarbeiter im Labor sie, um eine Borverbindung oder Boran zu einem terminalen oder primären Kohlenstoffatom in 63 verschiedenen Molekülstrukturen hinzuzufügen. Das Boran kann dann gegen eine beliebige Anzahl von chemischen Gruppen ausgetauscht werden. Die Reaktion zielt speziell auf terminale C-H-Bindungen ab, funktioniert aber auch an anderen C-H-Bindungen, wenn ein Molekül kein terminales C-H hat.

“Wir stellen eine Bor-Kohlenstoff-Bindung her, indem wir Borane als Reagenzien verwenden – sie sind nur ein paar Schritte vom Ameisengift Borsäure entfernt – und diese Kohlenstoff-Bor-Bindung kann in viele verschiedene Dinge umgewandelt werden”, sagte Hartwig. “Klassischerweise kann man daraus eine Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung machen, aber man kann auch eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, eine Kohlenstoff-Fluor-Bindung oder andere Kohlenstoff-Halogen-Bindungen machen. Wenn man also einmal diese Kohlenstoff-Bor-Bindung hergestellt hat, gibt es viele verschiedene Verbindungen, die hergestellt werden können.

Der organische Chemiker Varinder Aggarwal von der Universität von Bristol bezeichnete die katalytische Reaktion als “Expertenchirurgie” und bezeichnete die neue Technik der UC Berkeley als “ausgeklügelt und clever”, so das Magazin Chemical and Engineering News.

Eine mögliche Anwendung, so Hartwig, sei die Veränderung von Naturstoffen – Chemikalien aus Pflanzen oder Tieren, die nützliche Eigenschaften wie etwa antibiotische Wirkung haben -, um sie zu verbessern. Viele Pharmaunternehmen konzentrieren sich heute auf Biologika – organische Moleküle, wie zum Beispiel Proteine, die als Medikamente eingesetzt werden -, die mit dieser Reaktion ebenfalls verändert werden könnten, um ihre Wirksamkeit zu verbessern.

“Im normalen Verlauf müsste man zurückgehen und alle diese Moleküle von Anfang an neu herstellen, aber diese Reaktion könnte es erlauben, sie einfach direkt zu produzieren”, sagte Hartwig. “Dies ist eine Art von Chemie, die es einem erlauben würde, jene komplexen Strukturen, welche die Natur macht und die eine inhärente biologische Aktivität haben, zu nehmen und diese biologische Aktivität durch kleine Änderungen an der Struktur zu verstärken oder zu verändern.

Er sagte, dass Chemiker auch neue chemische Gruppen an den Enden organischer Moleküle hinzufügen könnten, um sie für die Polymerisation zu langen, noch nie zuvor synthetisierten Ketten vorzubereiten.

“Auf diese Weise könnte man Moleküle, die von Natur aus reichlich vorhanden sind, biologisch gewonnene Moleküle wie Fettsäuren, nehmen und sie am anderen Ende für Polymerzwecke derivatisieren”, sagte er.

Die lange Geschichte der UC Berkeley mit C-H-Bindungen

Chemiker haben lange versucht, Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen gezielt zu ergänzen, eine Reaktion, die als C-H-Aktivierung bezeichnet wird. Ein noch unerfüllter Traum ist es, Methan – ein reichlich vorhandenes, aber oft verschwendetes Nebenprodukt der Erdölförderung und ein starkes Treibhausgas – in einen Alkohol namens Methanol umzuwandeln, der als Ausgangspunkt für viele chemische Synthesen in der Industrie verwendet werden kann.

1982 zeigte Robert Bergman, heute emeritierter Professor für Chemie an der UC Berkeley, erstmals, dass ein Iridiumatom eine C-H-Bindung in einem organischen Molekül brechen und sich selbst und einen angehängten Liganden zwischen Kohlenstoff und Wasserstoff einfügen kann. Dies war zwar ein großer Fortschritt in der organischen und anorganischen Chemie, aber die Technik war unpraktisch – sie erforderte ein Iridiumatom pro C-H-Bindung. Zehn Jahre später fanden andere Forscher einen Weg, Iridium und andere so genannte Übergangsmetalle wie Wolfram als Katalysator zu verwenden, bei dem ein einziges Atom Millionen von C-H-Bindungen aufbrechen und funktionalisieren konnte.

Hartwig, Ende der 80er Jahre Doktorand bei Bergman, setzte dessen Arbeit an unreaktiven C-H-Bindungen fort und beschrieb 2000 in Science, wie ein Katalysator auf Rhodiumbasis verwendet werden kann, um Bor an terminalen C-H-Bindungen einzufügen. Sobald das Bor eingefügt war, konnten die Chemiker es leicht gegen andere Verbindungen austauschen. Mit späteren Verbesserungen der Reaktion und dem Wechsel des Metalls von Rhodium zu Iridium haben einige Hersteller diese katalytische Reaktion zur Synthese von Medikamenten durch Modifizierung verschiedener Arten von C-H-Bindungen genutzt. Die Effizienz für Reaktionen an Methyl-C-H-Bindungen an den Enden der Kohlenstoffketten blieb jedoch gering, da die Technik voraussetzte, dass die reaktiven Chemikalien auch das Lösungsmittel sind.

Mit der neuen katalytischen Reaktion können Chemiker nun Chemikalien in fast jede Art von Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindung einkleben. Bei der Reaktion schneidet Iridium ein terminales Wasserstoffatom ab, und das Bor ersetzt es; eine weitere Borverbindung schwimmt mit dem freigesetzten Wasserstoffatom davon. Der Konzern hängte einen neuen Liganden an Iridium – eine Methylgruppe namens 2-Methylphenanthrolin – an, der die Reaktion gegenüber früheren Ergebnissen um das 50- bis 80-fache beschleunigte.

Hartwig räumt ein, dass diese Experimente ein erster Schritt sind. Die Reaktionen variieren von 29% bis 85% in der Ausbeute des Endprodukts. Aber er arbeitet an Verbesserungen: “Für uns zeigt es, ja, das kann man tun, aber wir werden noch bessere Katalysatoren herstellen müssen. Wir wissen, dass das Endziel erreichbar ist, wenn wir unsere Ausbeute noch um den Faktor 10 steigern können, sagen wir mal. Dann sollten wir in der Lage sein, die Komplexität der Moleküle für diese Reaktion zu erhöhen und höhere Ausbeuten zu erzielen”, sagte Hartwig. “Es ist ein bisschen wie eine Vier-Minuten-Meile. Wenn man einmal weiß, dass etwas erreicht werden kann, sind viele Menschen dazu in der Lage, und das nächste, was man weiß, ist, dass wir eine dreidreiviertel-Minuten-Meile laufen.

Weitere Koautoren der Arbeit sind Isaac Yu, Christian Ehinger, jetzt ETH Zürich, Erik Romero und Sam He.

Aus Science: Beschleunigung der Borylierung

Katalytische Borylierung ist die seltene Reaktion, die selektiv stärker als schwächere gesättigte Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen (C-H) angreifen kann. Der Kompromiss bestand jedoch darin, dass die Reaktion langsam ist und einen hohen Überschuss des Kohlenwasserstoffs erfordert. Oeschger et al. berichten nun, dass der rechte, an Iridium koordinierte Ligand (2-Methylphenanthrolin) die Reaktion um das 50- bis 80-fache beschleunigen kann. Diese Geschwindigkeitssteigerung ermöglicht eine selektive Borylierung primärer C-H-Bindungen mit dem Kohlenwasserstoff als limitierendem Reagenz. Die Reaktion ist auch ungewöhnlich selektiv für ?-C-H-Bindungen in gesättigten Heterozyklen.

Abstract

“Die selektive Funktionalisierung von starken, typischerweise inerten Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen (C-H) in organischen Molekülen verändert die synthetische Chemie. Die ungerichtete Funktionalisierung von primären C-H-Bindungen ohne konkurrierende Funktionalisierung von sekundären C-H-Bindungen ist jedoch selten. Die Borylierung von Alkyl-C-H-Bindungen ist schon früher mit dieser Selektivität vorgekommen, aber langsame Raten erforderten, dass das Substrat das Lösungsmittel war oder in großem Überschuss vorhanden war. Wir berichten über einen durch 2-Methylphenanthrolin ligierten Iridiumkatalysator mit einer Aktivität, die mit dem Substrat als Begrenzungsreagenz die ungerichtete Borylierung von primären C-H-Bindungen und, wenn primäre C-H-Bindungen fehlen oder blockiert sind, die Borylierung starker sekundärer C-H-Bindungen ermöglicht. Reaktionen an der resultierenden Kohlenstoff-Bor-Bindung zeigen, wie diese Borylierungen zum Einbau eines breiten Spektrums von Kohlenstoff-Kohlenstoff- und Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen an bisher unzugänglichen Stellen organischer Moleküle führen können.”

->Quellen: