Amin-Synthese vereinfacht

LIKAT: Breites Anwendungsspektrum

“Alle reden über Ruthenium, wir auch” – am 22., bzw. 23.10.2018 veröffentlichten zwei Informationsdienste (zuerst idw, dann chemie.de) einen identischen Text ohne Quellenangabe. Unter der Überschrift “Hansdampf im Katalyselabor” ging es jeweils um ein neues vom LIKAT entwickeltes Verfahren für die Synthese von Aminen – “wichtige Grundstoffe für Chemie und Pharmazie” – mittels eines “schlicht gebauten Katalysators auf der Basis von Ruthenium”.

“Das wäre einmal eine chemische Reaktion im Sinne der Nachhaltigkeit: Die Ausgangssubstanzen lassen sich aus erneuerbaren Rohstoffen herstellen, und als Abfallprodukt fällt bei der Reaktion – neben der gewünschten Substanz – einzig Wasser an!” Chemiker am Leibniz-Institut für Katalyse (LIKAT) in Rostock haben ein Verfahren für die Synthese von Aminen entwickelt, wichtige Grundstoffe für Chemie und Pharmazie. Die Forscher nutzen dafür einen schlicht gebauten Katalysator auf der Basis von Ruthenium. Und am meisten überraschte sie das breite Spektrum von Aminverbindungen, die dieser Katalysator hervorbringt. Publiziert wurden die Erkenntnisse der Autoren Thirusangumurugan Senthamarai, Kathiravan Murugesan, Jacob Schneidewind, Narayana V. Kalevaru, Wolfgang Baumann, Helfried Neumann, Paul C. J. Kamer, Matthias Beller und Rajenahally V. Jagadeesh in Nature Communications unter dem Titel “Simple ruthenium-catalyzed reductive amination enables the synthesis of a broad range of primary amines”.

[note Aus dem Abstract: Von zentraler Bedeutung ist die Herstellung von primären benzylischen und aliphatischen Aminen, die essenzielle Rohstoffe und wichtige Zwischenprodukte für wertvolle Chemikalien, Life-Science-Moleküle und Materialien darstellen. Hier berichten wir über die Synthese dieser Klasse von Aminen ausgehend von Carbonylverbindungen und Ammoniak durch Ru-katalysierte reduktive Aminierung mit H2. Der Schlüssel zum Erfolg dieser Synthese ist die Verwendung eines einfachen RuCl2(PPh3)3-Katalysators, der die Synthese von >90 verschiedenen linearen und verzweigten benzyklischen, heterocyclischen und aliphatischen Aminen unter industriell nutzbaren und skalierbaren Bedingungen ermöglicht. Durch die Anwendung dieses Katalysators wurde der -NH2-Teil in funktionalisierten und strukturell unterschiedlichen Verbindungen, Steroidderivaten und Pharmazeutika eingeführt. Bemerkenswert ist, dass der synthetische Nutzen dieses ru-katalysierten Aminierungsprotokolls durch die Hochskalierung der Reaktionen auf bis zu 10 Gramm Synthesen nachgewiesen wurde. Darüber hinaus wurden in situ NMR-Studien zur Identifizierung aktiver katalytischer Spezies durchgeführt. Basierend auf diesen Studien wird ein Mechanismus für die Ru-katalysierte reduktive Aminierung vorgeschlagen.]

Das Spektrum beginnt bei simplen chemischen Grundbausteinen etwa für Waschmittel und Farben, denen Amine Fett- bzw. Wasserlöslichkeit verleihen. Und es endet bei komplexen Aminverbindungen für die Arzneimittelherstellung. Für all dies konnte eine Gruppe von Forschern um LIKAT-Direktor Mathias Beller nachweisen, dass die neue Synthese funktioniert.

[note Metallkatalysierte Hydroaminomethylierung – Eine umweltfreundliche (atomeffizient, ein Schritt) Synthese von Aminen, aus Olefinen ist die sogenannte Hydroaminomethylierung. Diese Dominoreaktion beinhaltet einen Hydroformylierungsschritt des Olefins zum Aldehyd gefolgt von einer Kondensation mit einem Amin zu einem Enamin oder Imin und anschließender Hydrierung zum Amin. Um lineare Amine aus internen Olefinen zu erhalten, muß ein geeigneter Katalysator eine Reihe von Anforderungen erfüllen. Zum einen muss er eine schnelle Isomerisierung katalysieren, zum anderen enthält die Olefinmischung im Gleichgewicht weniger als 5 % an terminalem Olefin. Dieses muss schneller hydroformyliert werden und dies mit hoher n-Selektivität. Weiterhin muss der Katalysator aktiv für die Hydrierung des resultierenden Enamins (Imins) sein. Dementsprechend richten sich unsere Forschungsaktivitäten auf die Realisierung selektiver Hydroaminomethylierungen von terminalen und internen Olefinen. Unser aktueller Focus liegt in der Verwendung des billigen Metalls Ruthenium in diesen Reaktionen. (Nach catalysis.de/home)]

In Medikamenten sorgen Aminogruppen dafür, dass der Wirkstoff an entsprechende Zellstrukturen im Organismus, an die Rezeptoren, andockt. Außerdem eignet sich der Einsatz von Aminen zur Erkundung neuer Wirkstoffe, weil schon geringe Änderungen in ihren Parametern die Wirkstoffeigenschaften beeinflussen können. So lässt sich mit Aminen im Hochdurchsatz-Screening die Wirkweise bekannter Verbindungen modifizieren und die Funktion neuer Substanzen testen.

Arbeitspferd Ruthenium

Üblicherweise brillieren Forscher in der Fachliteratur mit komplexen, hochspeziell designten Substanzen. Viele kommerzielle Ruthenium-Katalysatoren hingegen sind schlicht und stehen in unterschiedlichsten Laboren der Welt. Jacob Schneidewind, mit fast 22 Jahren der jüngste Doktorand am LIKAT und Mitautor, nennt sie „Hansdampf in allen Gassen“, stets zuverlässig und ausgeglichen. Chemiker setzen bei neuen Experimenten zunächst oft auf dieses Arbeitspferd. Doch die Ruthenium-Spezies erbringt gewöhnlich nur ein begrenztes Spektrum an Verbindungen, weshalb Chemiker im Forschungsprozess dann auf komplexe Katalysatoren umsatteln.

Jagadeesh Rajenahally, einer der federführenden Autoren des Nature-Artikels: „Wir waren sehr überrascht, dass ein so simpler Katalysator die Herstellung von Aminen in einem derart breiten Spektrum ermöglicht.“ Dies macht die Synthese aus dem LIKAT auch so attraktiv. Rajenahally ist sich sicher, dass die Veröffentlichung Wissenschaftler weltweit animieren wird, mehr als bisher einfache, günstige Wege in der Katalyseforschung zu beschreiten.

[note Fazit: “Abschließend konnten wir zeigen, dass die Verwendung eines einfachen RuCl2(PPh3)3-Katalysators, die anspruchsvolle reduktive Aminierung von Carbonylverbindungen mit Ammoniak und molekularem Wasserstoff für die selektive Synthese vieler primärer Amine möglich ist. Unter Verwendung dieser Ru-basierten reduktiven Aminierung, ausgehend von kostengünstigen Aldehyden und Ketonen, wurden funktionalisierte und strukturell vielfältige lineare und verzweigte primäre Amine unter industriell nutzbaren und skalierbaren Bedingungen synthetisiert. Im Allgemeinen ist es eine Herausforderung, ein hohes Maß an Chemoselektivität bei Aminierungs-/Hydrierungsreaktionen zu erreichen. In diesem Zusammenhang stellt unsere einfache Ru-basierte Methodik ein einzigartiges Beispiel in der homogenen Katalyse für die reduktive Aminierung von funktionalisierten und anspruchsvollen Molekülen dar. Wir haben auch die Möglichkeit gezeigt, dieses Aminierungsprotokoll auf bis zu 10 g zu skalieren, ohne an Aktivität oder Selektivität zu verlieren. Die Anwendung dieses Ansatzes erstreckt sich auch auf die Synthese und Aminierung verschiedener Wirkstoffmoleküle und Steroidderivate. In-situ-NMR-Untersuchungen lieferten klare Hinweise auf die Bildung von Ru-Hydrid-Arten, die als aktive katalytische Spezies in dieser RuCl2(PPh3)3-katalysierten reduktiven Aminierung aufgeklärt wurden. Mit Hilfe dieser Untersuchungen wurde ein geeigneter Reaktionsmechanismus vorgeschlagen.”]

Kaskaden-Theorie bestätigt

Die Ergebnisse sind neben ihrer Bedeutung für Ökologie und Ökonomie aus einem weiteren Grund von Interesse für die Fachwelt. Indem das Team die Reaktion auf atomaren Ebene analysierte, fand es Antworten auf grundlegende Fragen der Katalyse. Üblicherweise läuft so eine chemische Reaktion wie in einer Blackbox ab: Die Ausgangsstoffe, in diesem Falle ein Aldehyd oder Keton und Ammoniak, werden zusammen mit einer Vorstufe des Katalysators, in einer Lösung verrührt. Erst dort nimmt der Katalysator jene Form an, in der er aktiv werden kann, und die Stoffe reagieren miteinander. Am Ende entstehen Aminverbindungen und Wasser.

Für die Entwicklung von Synthesen mag das reichen. Grundlagenforscher aber wollen es genauer wissen: Was läuft da wie ab? Unter welchen Umständen wird der Katalysator aktiv? In welcher Phase ist er am aktivsten und was deaktiviert ihn am Ende? Dies zu erkunden half dem Forscherteam die Expertise von Jacob Schneidewind im Umgang mit Ruthenium-Katalysatoren und mit der NMR-Spektroskopie, die die elektronische Umgebung einzelner Atome und ihre Wechselwirkung untersucht. Er hat damit im Rahmen seiner Dissertation zu tun, in der es um Wasserstofftechnologien geht.

Wissen für eine nachhaltige Chemie

„Nach unserer Hypothese sollte primär Wasserstoff zur Aktivierung unseres Ruthenium-Katalysators beitragen“, sagt Jacob Schneidewind, „das hat sich bestätigt.“ Die Analysen bestätigten zudem eine Theorie, wonach diese chemische Reaktion in einer Kaskade abläuft. Der junge Chemiker wies nach, dass der Katalysator sich in seiner Struktur auf jeder Stufe ein bisschen verändert. Er konnte all diese Formen des Katalysators dokumentieren und jede einzeln auf ihre katalytische Stärke hin testen. „Am Ende ist der Katalysator gänzlich inaktiv“, sagt Schneidewind. Er kennt inzwischen die Substanz, die da entstand, sie enthält Kohlenmonoxid, das letztlich für die Deaktivierung verantwortlich ist.

Dieses „theoretische“ Wissen können Chemiker nun in der Praxis nutzen, um einen Katalysator möglichst schnell zu aktivieren und seine Deaktivierung zu verhindern. Und auch das ist ein Weg zur Nachhaltigkeit im Umgang mit Ressourcen.

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